从实验室到产业，这家公司让“饿死癌细胞”成为可能

“正是癌症转移杀死了 90％的患者。” 萨尔瓦多・阿兹纳尔・贝尼塔（Salvador Aznar Benitah）在接受采访时说。

他是西班牙生物技术公司 Ona Therapeutics（以下简称 “Ona”）的科学联合创始人，也是西班牙 ICREA 研究所教授和 IRB 医院干细胞和癌症实验室组长。

贝尼塔正带领着 Ona 公司团队研究通过靶向转移起始细胞（Metastasis-Initiating Cells,MIC）上特定受体蛋白 CD36 来治疗转移性癌症。这项研究不仅让他的文章成为 Nature 2017 年 1 月被引用次数最多的论文之一，还让成立仅一年的 Ona 成为欧洲 2020 年度获得最高 A 轮融资额的公司之一。

对贝尼塔研究高关注的背后，是转移性癌症治疗的艰难。数据显示，包括前列腺癌、乳腺癌、肾脏癌、卵巢癌等在内的局部器官癌症，患者在接受治疗后的五年生存率已超过 90％。但大多数癌症只有在肿瘤扩散到身体其他部位后才能被诊断出来，肿瘤转移的患者生存率直线下降，仅达 12%。

“目前针对转移性癌症尤其是转移性癌症的后线治疗，往往缺乏有效的治疗****物。主要受到了靶点的有效性、成****困难程度、****物与靶点的亲和力、****物安全性等多种因素的限制”，肿瘤领域临床专家张惠军说。张惠军在肿瘤领域拥有多年临床研究经验，目前是云顶新耀高级副总裁，云顶新耀此前引进的、治疗转移性乳腺癌的新**** Sacituzumab govitecan 在中国进展顺利，研发该****的公司在几个月前被吉利德高价收购。

张惠军进一步解释了转移性癌症****物研发困难的原因，“主要是由于肿瘤生物学机制相当复杂：肿瘤存在异质性，单一靶点可能无法解决问题；肿瘤可以通过进化出新的突变而产生耐****；肿瘤与正常细胞之间具有很强的相似性，****物往往在杀伤肿瘤组织的同时不可避免的损伤正常组织；实体瘤具有复杂的肿瘤微环境阻止****物以及免疫治疗细胞进入肿瘤组织等。”

“这也是为什么靶向****物、免疫疗法方兴未艾的今天，虽然部分肿瘤患者的生存得到了明显的改善，但仍无法真正意义上实现转移性肿瘤的治愈。”

CD36 的 “双重身份”

寻找到有效靶点是****物研发的重要一步。贝尼塔则找到了一个关键分子：脂肪酸受体 CD36，并证明了它成为新靶点的潜力。CD36 是由 CD36 基因编码的蛋白，也被称为脂肪酸转位酶（FAT），与脂肪酸代谢和肠道内脂肪加工有关。

经过贝尼塔等人的研究发现，CD36 具有 “双重身份”：它既可能是鉴定转移起始细胞的 “标签”，也可能是癌症转移的 “帮凶”。

鉴定出转移起始细胞对开发抗转移****物具有重要临床意义。转移起始细胞是一类能够影响癌细胞转移的细胞，癌细胞的转移往往就是从这些细胞开始，但棘手的是，转移起始细胞难以识别和追踪。

贝尼塔团队在不同侵袭性程度的口腔癌病人的样品中发现了转移性 CD36 + 细胞。通过让不会发生转移的肿瘤表达 CD36，他们发现这些癌细胞具备了转移的能力；而使用中和抗体抑制 CD36 后，他们发现癌细胞的转移几乎被抑制，并且已有的癌细胞有所减少。

重要的是，他们在口腔癌、乳腺癌、卵巢癌等多种转移性肿瘤试验中也得出同样结论：这些癌细胞的转移也依赖于 CD36。因此通过检测 CD36 可以将转移起始细胞与其他的肿瘤细胞区分开来。

过往的研究显示，CD36 会在细胞内转运脂肪酸，所以贝尼塔团队又研究了脂肪代谢在几种口腔肿瘤转移中的作用。结果表明，转移性癌细胞更 “爱吃” 脂肪，CD36 正通过转运脂肪酸来为癌细胞的转移提供 “燃料”。

这两个特点让 CD36 有可能成为抗癌****物的潜在新靶点。

贝尼塔说：“这或许是我们首次在癌症转移领域中寻找到具有治疗潜力的靶点。这项研究证实了阻断 CD36 蛋白后具有抗转移效应，我们所有测试结果都取得了类似的结果。当我们给这些小鼠接种肿瘤细胞时，抑制 CD36 就会完全清除它们的转移潜力。注射阻断 CD36 的抗体到已建立转移瘤的小鼠体内，会导致 20% 的小鼠完全清除转移瘤。对比其他小鼠，阻断 CD36 的小鼠的转移病灶数量和大小发生了 80%-90% 的显著下降。”2016 年年底，贝尼塔团队将此研究结果发表在 Nature 之上，引起了癌症治疗领域众多学者的关注。

普林斯顿大学分子生物学系 Yibin Kang（康毅滨）教授在文章 Lipid Metabolism Fuels Cancer’s Spread 中评价说，“他们证明了脂肪酸受体 CD36 具有鉴定出转移起始细胞的潜力，可作为具有高转移起始潜力肿瘤细胞的有效标志物。同时，他们的研究也突显了脂质代谢在癌症转移中的关键作用，对癌症转移的研究具有重要意义。”

走出实验室

数据显示，全球癌症****物市场预计将在 2023 年增长至 2167 亿美元，其中转移性癌症治疗占据着重要部分。国内外众多****企也在不断尝试研发治疗转移性癌症的****物，只是上市者寥寥。

一边是大量未被满足的临床需求，一边是转移性癌症****物的研发艰难，贝尼塔决定将实验室的发现向产业转化。

经过两年多的时间打磨，贝尼塔终于将实验室中的研究成果带到了产业中。在 ICREA 研究所、IRB Barcelona 生物医学研究所的支持下，贝尼塔与瓦莱丽・范胡伦（Valerie Vanhooren）在 2019 年共同创办了 Ona，专门研究和开发针对肿瘤转移起始细胞和脂质代谢的治疗性生物制剂。

3000 万欧元的 A 轮融资，让 Ona 成为欧洲 2020 年度获得最高 A 轮融资额的公司之一。Alta Life Sciences、Ysios Capital、Bpifrance-InnoBio 2、Asabys Partners 和 Fund + 等西班牙及欧洲知名投资机构均在 Ona 的投资者名单中。其中，Alta Life Sciences 是硅谷生命科学领域先驱风险投资公司 Alta Partners 设立在巴塞罗那的基金。Alta Partners 自 1996 年以来投资了 Kite（已被吉利德收购）、Be Biopharma 等 150 多家公司。在 2013 年和 2014 年被 CB Insights 评为全球生命科学风险投资三大公司之一。

Ysios Capital 的执行合伙人乔尔・让・迈雷特（JoëlJean-Mairet）说：“ Ona Therapeutics 建立在巴塞罗那世界领先的科研机构基础之上。过去几年，我们对约 600 家活跃于肿瘤学领域的公司进行了评估，而 Ona Therapeutics 的独特性及其对患者的潜在影响尤其突出，我们非常高兴能提供支持。” Ysios Capital 是一家西班牙领先风险投资公司，管理着 3.46 亿欧元（合 4.21 亿美元）资金。

瓦莱丽・范胡伦表示， “我们非常高兴吸引如此强大的投资者集团，这笔资金让 Ona 能够完成多种肿瘤类型****物的临床前开发。目前，我们正在开发具有治疗多种类型转移性癌症潜力的新疗法，预计将在 2023 年开始主要候选****物首次临床研究。”

自完成 A 轮融资后，Ona 正在努力成长为一个国际化公司。范胡伦说：“我们想打破‘因为 Ona 在西班牙，所以很小，落后于欧洲’的看法。”