照亮整个蛋白质宇宙：DeepMind“顺手”放的大招，要一举攻克渐冻人症
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还有什么是 AlphaFold 做不到的？——文｜杜晨 编辑｜VickyXiao 题图来源 | DeepMind
渐冻人症，这个陪伴了传奇物理学家史蒂芬·霍金终生的罕见病，也已经困扰了医生和生物科学家数十年的时间。
而答案可能就在核孔蛋白 (neucleoporins) 上。具体来说，学者们认为渐冻人症和核孔蛋白组成的核孔复合体有着极强的关联，而这个复合体控制着细胞核与细胞质之间的物质传递。如果能够进一步了解核孔蛋白，我们就有可能找到根治渐冻人症的答案。
然而想得到这个答案并不容易：核孔复合体由超过1000条30多种不同的核孔蛋白组成，这些蛋白质以极其复杂的方式相互交错在一起；更别提单条蛋白的大小可能只有数纳米，即便通过最先进的显微镜技术也很难进行有效的观察，给生物学者造成了极大的障碍。
2019年，刚加入哈佛大学吴皓实验室的 Pietro Fontana，就领到了核孔蛋白这个天文级难题。
他不是第一个尝试吃螃蟹的人，前人在这件事上已经用尽了各种研究手段，付诸数十年的心血。但是 Fontana 有强援在手：AlphaFold，由英国人工智能科研公司 DeepMind 开发的蛋白质预测模型。
没过多久，在 AlphaFold 的帮助下，Fontana 的研究就取得了关键性的进展：他们不仅成功预测出了之前没有被探究清楚的一批核孔蛋白的结构，还首次绘制出了核孔复合体的胞质环 (cytoplasmic ring) 的模型图。这一研究在今年刚刚获得《科学》期刊刊登。
AlphaFold 协助预测的核孔蛋白组成的胞质环 图片来源：DOI: 10.1126/science.abm9326
这一历史性的生物信息学突破，为攻克像渐冻人症等罕见、难治的神经退行性疾病疾病，重新点亮了希望。
“我认为 AlphaFold 已经完全改变了结构生物学，” Fontana 表示。
有意思的是，这么个如此重要的发现和研究，其实对于 AlphaFold 来说倒像是一件“顺手”的事。
| 蛋白质数据库实现千倍扩容，成为“蛋白质宇宙”
这么说是因为：截至目前地球上已知的所有生物总共2.14亿种蛋白质，其结构都已经被 AlphaFold 预测出来了。
值得一提的是，DeepMind 的研究进展速度之快，AlphaFold 的效果之好，已经远超“令人震惊”的水平。
首先，去年该公司首次发布并开源了 AlphaFold 模型，当时它只预测出了人类的98%，以及其它大约1万种生物的部分蛋白质，条数只有100万左右——当时这一研究已经入选了《自然》年度十大科学事件。
仅一年后，这个数据库就实现了200倍扩容：
图片来源：DeepMind
更厉害的是，现在这个数据库已经覆盖了动物、植物、细菌、真菌等几乎所有已经被科学记录的物种，总计大约100万种。其中80%的的预测结构结果的置信度已经足以支持研究实验的水平，更是有35%的结果置信度为高。
图片来源：DeepMind
此次 AlphaFold 放出的“全量蛋白质结构预测数据库”，和之前人类手工测量的数据库相比，更是实现了1000倍的扩容。在此之前通过标准实验方式测量出的蛋白质结构，都存放在“蛋白质数据****” (PDB) 计划的数据库里，今天这个数据库的条目只有19万条。
这简直是为结构生物学，生物信息学、医****开发等领域，送上了一份惊天大礼包——更别提数据库还是完全免费、开放、可搜索的：
这一最新版的 AlphaFold 数据库，可以说其中超过99%的蛋白质结构在此之前都是未知的。而现在人类对于蛋白质结构的知识突然获得了200倍的增长，可想而知未来的更多生物学和医学进展将会更加频繁，许多肆虐几百年的疾病有望得到“根治"，许多存在了几十年的生物学难题也将得到破解。斯克里普斯研究所（世界顶级医学研究机构）创始人 Eric Topol 直言：
“AlphaFold 照亮了几乎整个蛋白质宇宙。”
| 几分钟破解世界级生物难题
很多细菌都能引发人类疾病，为了压制细菌人类发明了抗生素。然而作为一种微生物，细菌自己能通过自然选择进化的方式获得抵抗抗生素的能力。结果就是一些人们以为“无害”的，已经被攻克的病原体，突然就重新成为了人类的大敌。比如麻风病，接种疫苗只有有限预防效果，现在仍然在全球传播，感染数十万人，且需要长期服****治疗。
而两位来自美国科罗拉多大学博尔德分校的生物学家，希望通过最“治本”的方式试图解决抗生素抗****性。该校生物化学系教授 Marcelo Sousa 透露，他们的研究目标是定位到那些促使产生抗****性的酶链，了解这些酶的蛋白质结构，然后进行“定点精确打击”。
然而分离和提纯这些酶已经非常艰难，就算提纯出来，研究者发现想要了解它们的结构更是难上加难。
由于预测蛋白质结构的工作，在过去需要通过X射线晶体衍射、冷冻电镜等实验室技术，基本上只能人工进行，Sousa 等人在这一研究上已经花了十年的时间，不知道还要多久——如果不是因为 AlphaFold 的出现。
研究团队成员 Marcelo Sousa 和 Megan Mitchel 图片来源：DeepMind
通过 AlphaFold 提供的基准预测模型，结合团队已经从提纯的酶晶体上获得的数据，团队在这些酶的序列和结构预测上大获成功。在 AlphaFold 的帮助下，不仅预测速度有了极大提升，预测结果的准确程度更是十分准确。
“这个难题花了我们10年的时间都没有做到，现在居然只用30分钟就解决了，”Sousa 对 AlphaFold 赞叹不已。接下来，团队可以继续通过 AlphaFold 预测出的结果，进一步研究这条酶链在抗****性形成中所扮演的角色，并且找到突破口。
“我们已经了解了这个链条当中的各种酶，现在我们只要能够打破其中一环，就可以破解整个抗****性的难题，”研究人员 Megan Mitchel 表示。
Sousa 则表示，AlphaFold 将对新****发现带来巨大的积极效果。
Marcelo Sousa 展示 AlphaFold 预测出的目标酶蛋白质结构 图片来源：DeepMind
这只是 AlphaFold 将要帮助解决的一件“小事”。据 DeepMind 透露，目前全球已经有超过50万研究人员在使用 AlphaFold 数据库，这些前所未有的蛋白质结构预测数据，已经被用于寻找包括渐冻人等不治之症的治疗方案、彻底解决麻风病和血吸虫病的肆虐、发现新****、保护种植业、开发高效降解塑料垃圾的杀手锏等。
“我们希望这个数据库能够帮助无数更多的科学家，并且在科学探索上开启全新的道路，”DeepMind 创始人兼 CEO Demis Hassabis 表示，
“就像数学是物理学的完美解释语言一样，我们相信 AI 是应对生物学复杂动态问题的完美工具。”
| 附录：AlphaFold 大事记以下内容均来自于 DeepMind 网站：
2016年：一个队伍成为明星，另一个队伍开始组建
当年，DeepMind 的围棋 AI 程序 AlphaGo 在首尔的一场挑战赛中，击败了传奇的围棋选手李世乭。在 DeepMind 公司内部，这一关键性事件证明了该公司的 AI 技术已经足够先进，有可能应用到解决其它科学挑战当中，比如蛋白质折叠这一存在了50年的挑战当中。
不久之后，DeepMind 就在内部建立了一个小型团队，开始尝试使用深度神经网络技术进行蛋白质结构预测。
图片来源：DeepMind
2018年：AlphaFold 性能的首次公开测试
AlphaFold 的性能在 CASP13 蛋白质结构预测比赛中排名第一，相关的方法随后发表在《自然》期刊上。DeepMind 在内部扩充了 AlphaFold 团队，正式开始了打造这个创新的新系统。
图片来源：DeepMind
2020年：解决了生物学50年难题
AlphaFold 在 CASP14 蛋白质结构预测比赛中再次以三倍的巨大优势胜出，并且准确性已经接近于X射线晶体衍射、冷冻电镜等标准实验方法。更厉害的是，在这次比赛上，AlphaFold 得到 CASP 举办方认定，破解了50年都未曾解开的蛋白质折叠难题。《自然》期刊直接评价这一事件“改变了一切”。
同年12月，Demis Hassabis 和 AlphaFold 项目主管 John Jumper 公开承诺，将对外开放 AlphaFold。
图片来源：CASP
2021年：一边创造历史，一边全面开源
DeepMind 在去年兑现了开放 AlphaFold 的承诺。该公司在《自然》发表论文，公开了 AlphaFold 研发过程中采用的详细方法，并且开源了相关代码，提供了60页详细补充资料。
去年7月， DeepMind 再次发表论文，展示 AlphaFold 已经成功预测了整个人类蛋白质组。这一发表让已知的高置信度人类蛋白质结构数量翻了一倍。该公司和欧洲分子生物学实验室 (EMBL-EBI) 合作公开了数据库，包括人类蛋白质组以及另外20种模式生物（受到广泛研究的生物）的蛋白质组，总共超过35万条。
图片来源：DeepMind
去年10月，DeepMind 发布了一个修改版的子模型，名为“AlphaFold-Multimer”，专门用于蛋白质复合物的结构预测。随后在11月，该公司将相关子模型代码整合到 AlphaFold 二代代码当中，显著提高了多链蛋白质结构的预测准确度。
同年12月，DeepMind 向 AlphaFold数据库当中增加了超过40万条蛋白质结构。
2022年：数据库持续几何级增长
今年1月，DeepMind 宣布已经有超过30万研究者使用了 AlphaFold数据库，并且添加了超过27个蛋白质组，总计超过19万条蛋白质结构预测数据。这次添加的重要性在于其中17个蛋白质组都和被忽视热带疾病有关，影响全球十多亿人。
7月（本次），DeepMind 将 AlphaFold 数据库从近100万条扩展到2.14亿条，覆盖了人类已知的绝大多数蛋白质（也即 UniProt 蛋白质数据库的大部分内容）
渐冻人症，这个陪伴了传奇物理学家史蒂芬·霍金终生的罕见病，也已经困扰了医生和生物科学家数十年的时间。
而答案可能就在核孔蛋白 (neucleoporins) 上。具体来说，学者们认为渐冻人症和核孔蛋白组成的核孔复合体有着极强的关联，而这个复合体控制着细胞核与细胞质之间的物质传递。如果能够进一步了解核孔蛋白，我们就有可能找到根治渐冻人症的答案。
然而想得到这个答案并不容易：核孔复合体由超过1000条30多种不同的核孔蛋白组成，这些蛋白质以极其复杂的方式相互交错在一起；更别提单条蛋白的大小可能只有数纳米，即便通过最先进的显微镜技术也很难进行有效的观察，给生物学者造成了极大的障碍。
2019年，刚加入哈佛大学吴皓实验室的 Pietro Fontana，就领到了核孔蛋白这个天文级难题。
他不是第一个尝试吃螃蟹的人，前人在这件事上已经用尽了各种研究手段，付诸数十年的心血。但是 Fontana 有强援在手：AlphaFold，由英国人工智能科研公司 DeepMind 开发的蛋白质预测模型。
没过多久，在 AlphaFold 的帮助下，Fontana 的研究就取得了关键性的进展：他们不仅成功预测出了之前没有被探究清楚的一批核孔蛋白的结构，还首次绘制出了核孔复合体的胞质环 (cytoplasmic ring) 的模型图。这一研究在今年刚刚获得《科学》期刊刊登。
AlphaFold 协助预测的核孔蛋白组成的胞质环 图片来源：DOI: 10.1126/science.abm9326
这一历史性的生物信息学突破，为攻克像渐冻人症等罕见、难治的神经退行性疾病疾病，重新点亮了希望。
“我认为 AlphaFold 已经完全改变了结构生物学，” Fontana 表示。
有意思的是，这么个如此重要的发现和研究，其实对于 AlphaFold 来说倒像是一件“顺手”的事。
| 蛋白质数据库实现千倍扩容，成为“蛋白质宇宙”
这么说是因为：截至目前地球上已知的所有生物总共2.14亿种蛋白质，其结构都已经被 AlphaFold 预测出来了。
值得一提的是，DeepMind 的研究进展速度之快，AlphaFold 的效果之好，已经远超“令人震惊”的水平。
首先，去年该公司首次发布并开源了 AlphaFold 模型，当时它只预测出了人类的98%，以及其它大约1万种生物的部分蛋白质，条数只有100万左右——当时这一研究已经入选了《自然》年度十大科学事件。
仅一年后，这个数据库就实现了200倍扩容：
图片来源：DeepMind更厉害的是，现在这个数据库已经覆盖了动物、植物、细菌、真菌等几乎所有已经被科学记录的物种，总计大约100万种。其中80%的的预测结构结果的置信度已经足以支持研究实验的水平，更是有35%的结果置信度为高。
图片来源：DeepMind此次 AlphaFold 放出的“全量蛋白质结构预测数据库”，和之前人类手工测量的数据库相比，更是实现了1000倍的扩容。在此之前通过标准实验方式测量出的蛋白质结构，都存放在“蛋白质数据****” (PDB) 计划的数据库里，今天这个数据库的条目只有19万条。
这简直是为结构生物学，生物信息学、医****开发等领域，送上了一份惊天大礼包——更别提数据库还是完全免费、开放、可搜索的：
这一最新版的 AlphaFold 数据库，可以说其中超过99%的蛋白质结构在此之前都是未知的。而现在人类对于蛋白质结构的知识突然获得了200倍的增长，可想而知未来的更多生物学和医学进展将会更加频繁，许多肆虐几百年的疾病有望得到“根治"，许多存在了几十年的生物学难题也将得到破解。斯克里普斯研究所（世界顶级医学研究机构）创始人 Eric Topol 直言：
“AlphaFold 照亮了几乎整个蛋白质宇宙。”
| 几分钟破解世界级生物难题
很多细菌都能引发人类疾病，为了压制细菌人类发明了抗生素。然而作为一种微生物，细菌自己能通过自然选择进化的方式获得抵抗抗生素的能力。结果就是一些人们以为“无害”的，已经被攻克的病原体，突然就重新成为了人类的大敌。比如麻风病，接种疫苗只有有限预防效果，现在仍然在全球传播，感染数十万人，且需要长期服****治疗。
而两位来自美国科罗拉多大学博尔德分校的生物学家，希望通过最“治本”的方式试图解决抗生素抗****性。该校生物化学系教授 Marcelo Sousa 透露，他们的研究目标是定位到那些促使产生抗****性的酶链，了解这些酶的蛋白质结构，然后进行“定点精确打击”。
然而分离和提纯这些酶已经非常艰难，就算提纯出来，研究者发现想要了解它们的结构更是难上加难。
由于预测蛋白质结构的工作，在过去需要通过X射线晶体衍射、冷冻电镜等实验室技术，基本上只能人工进行，Sousa 等人在这一研究上已经花了十年的时间，不知道还要多久——如果不是因为 AlphaFold 的出现。
研究团队成员 Marcelo Sousa 和 Megan Mitchel 图片来源：DeepMind
通过 AlphaFold 提供的基准预测模型，结合团队已经从提纯的酶晶体上获得的数据，团队在这些酶的序列和结构预测上大获成功。在 AlphaFold 的帮助下，不仅预测速度有了极大提升，预测结果的准确程度更是十分准确。
“这个难题花了我们10年的时间都没有做到，现在居然只用30分钟就解决了，”Sousa 对 AlphaFold 赞叹不已。接下来，团队可以继续通过 AlphaFold 预测出的结果，进一步研究这条酶链在抗****性形成中所扮演的角色，并且找到突破口。
“我们已经了解了这个链条当中的各种酶，现在我们只要能够打破其中一环，就可以破解整个抗****性的难题，”研究人员 Megan Mitchel 表示。
Sousa 则表示，AlphaFold 将对新****发现带来巨大的积极效果。
Marcelo Sousa 展示 AlphaFold 预测出的目标酶蛋白质结构 图片来源：DeepMind
这只是 AlphaFold 将要帮助解决的一件“小事”。据 DeepMind 透露，目前全球已经有超过50万研究人员在使用 AlphaFold 数据库，这些前所未有的蛋白质结构预测数据，已经被用于寻找包括渐冻人等不治之症的治疗方案、彻底解决麻风病和血吸虫病的肆虐、发现新****、保护种植业、开发高效降解塑料垃圾的杀手锏等。
“我们希望这个数据库能够帮助无数更多的科学家，并且在科学探索上开启全新的道路，”DeepMind 创始人兼 CEO Demis Hassabis 表示，
“就像数学是物理学的完美解释语言一样，我们相信 AI 是应对生物学复杂动态问题的完美工具。”
| 附录：AlphaFold 大事记以下内容均来自于 DeepMind 网站：
2016年：一个队伍成为明星，另一个队伍开始组建
当年，DeepMind 的围棋 AI 程序 AlphaGo 在首尔的一场挑战赛中，击败了传奇的围棋选手李世乭。在 DeepMind 公司内部，这一关键性事件证明了该公司的 AI 技术已经足够先进，有可能应用到解决其它科学挑战当中，比如蛋白质折叠这一存在了50年的挑战当中。
不久之后，DeepMind 就在内部建立了一个小型团队，开始尝试使用深度神经网络技术进行蛋白质结构预测。
图片来源：DeepMind
2018年：AlphaFold 性能的首次公开测试
AlphaFold 的性能在 CASP13 蛋白质结构预测比赛中排名第一，相关的方法随后发表在《自然》期刊上。DeepMind 在内部扩充了 AlphaFold 团队，正式开始了打造这个创新的新系统。
图片来源：DeepMind2020年：解决了生物学50年难题
AlphaFold 在 CASP14 蛋白质结构预测比赛中再次以三倍的巨大优势胜出，并且准确性已经接近于X射线晶体衍射、冷冻电镜等标准实验方法。更厉害的是，在这次比赛上，AlphaFold 得到 CASP 举办方认定，破解了50年都未曾解开的蛋白质折叠难题。《自然》期刊直接评价这一事件“改变了一切”。
同年12月，Demis Hassabis 和 AlphaFold 项目主管 John Jumper 公开承诺，将对外开放 AlphaFold。
图片来源：CASP2021年：一边创造历史，一边全面开源
DeepMind 在去年兑现了开放 AlphaFold 的承诺。该公司在《自然》发表论文，公开了 AlphaFold 研发过程中采用的详细方法，并且开源了相关代码，提供了60页详细补充资料。
去年7月， DeepMind 再次发表论文，展示 AlphaFold 已经成功预测了整个人类蛋白质组。这一发表让已知的高置信度人类蛋白质结构数量翻了一倍。该公司和欧洲分子生物学实验室 (EMBL-EBI) 合作公开了数据库，包括人类蛋白质组以及另外20种模式生物（受到广泛研究的生物）的蛋白质组，总共超过35万条。
图片来源：DeepMind
去年10月，DeepMind 发布了一个修改版的子模型，名为“AlphaFold-Multimer”，专门用于蛋白质复合物的结构预测。随后在11月，该公司将相关子模型代码整合到 AlphaFold 二代代码当中，显著提高了多链蛋白质结构的预测准确度。
同年12月，DeepMind 向 AlphaFold数据库当中增加了超过40万条蛋白质结构。
2022年：数据库持续几何级增长
今年1月，DeepMind 宣布已经有超过30万研究者使用了 AlphaFold数据库，并且添加了超过27个蛋白质组，总计超过19万条蛋白质结构预测数据。这次添加的重要性在于其中17个蛋白质组都和被忽视热带疾病有关，影响全球十多亿人。
7月（本次），DeepMind 将 AlphaFold 数据库从近100万条扩展到2.14亿条，覆盖了人类已知的绝大多数蛋白质（也即 UniProt 蛋白质数据库的大部分内容）
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关键词：
蛋白质宇宙