基于医学阻抗技术的乳腺癌检测方法

引言

乳腺是女性身体的重要器官，乳腺疾病是一种常见病，多发病，病种多，分类复杂。其中乳腺癌是乳腺疾病的一种，是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一。尤其是近年来，随着现代生活节奏的加快，乳腺增生、乳腺癌等乳腺疾病的发病率呈明显上升趋势，成为现代女性健康的大敌，被医学界称为“女性健康的第一杀手” 。

在乳腺癌的检测上，生物电阻抗（bioelectrical impedance）技术是一种无创、无害、廉价、操作简单、功能信息丰富，医生和病人易于接受的检测技术。它是利用生物组织与器官的电特性及其变化规律提取与人体生理和病理状况相关的生物医学信息的检测技术，基本测量方式是利用体外（表）的系统向检测对象施加安全的电磁激励（电流、电压、电磁场），在体外（表）检测相应变化提取相关的信息，由所测信号计算出相应的电阻抗及其变化，根据不同的应用目的，获取相关的生理和病理信息。最简单的阻抗测量是直接在乳房表面测量不同位置的阻抗值（电阻，电容，电阻／电容比等），然后比较各位置或双侧对称点的测量结果。

1乳腺癌电阻抗测量基础

生物组织中含有大量的细胞，细胞内、外的液体可以看作是电解质，而细胞膜与细胞膜之间可以看作电容。单个细胞可等效为如图1（a） 所示的电路模型，其中Re为细胞外液的电阻，Ce为细胞外液并联电容；Rm为细胞膜的电阻，Cm为细胞膜的并联电容；Ri为细胞内液的电阻，Ci为细胞内液的并联电容。在低频范围内（低于1MHz），细胞膜的电阻Rm很大，可视为开路，而内、外液的并联电容Ci、Ce很小，也可视为开路，这样就可以得到如图1（b）所示的简化等效电路模型，此模型也被称为并联等效电路模型。对于整个生物组织而言，由于生物组织是由大量细胞组成的，可视为许多细胞的集合，因此生物组织的电路模型可用图1（b）所示的电路等效，此时Ri、Re、Cm分别代表整个生物组织的等效内、外液电阻和膜电容，这就是所谓的三元件生物阻抗模型。

乳腺癌恶性病灶组织的电容和电导要比正常组织或良性病变高50倍[8－11]，利用恶性组织、良性组织和正常组织电特性的显着差异，基于阻抗测量技术可以进行乳腺癌检测。

2 常用的阻抗测量方法

电阻抗作为生物组织的一个基本的物理参数，长期以来得到生物物理学家和应用生理学家的广泛关注。目前在电生理学领域大量使用的膜片钳、电压钳技术正是基于细胞膜的电阻抗效应原理。生物组织作为一种电介质，它的电特性值得深入研究。在乳腺癌的检测上，阻抗测量法具有无创、无害，廉价、操作简单、功能信息丰富，医生和病人易于接受的优点。常用的阻抗测量方法有：电阻抗频谱测量（impedance spectroscopy）、阻抗扫描成像（electrical impedance scanning，EIS）、电阻抗断层成像技术（Electrical Impedance Tomography，EIT）。

2.1 电阻抗频谱测量（impedance spectroscopy）

早期生物物理学研究表明，在直流状态下生物组织表现出的电阻特性的差异可以用于区分不同的组织；从20世纪80年代开始，随着测量技术的发展，测量设备的频响性能得到了改善和提高。学者们发现，生物组织电阻抗特性中，阻性和容性成分得值随着加载电信号的频率的不同会发生较显着的变化，电阻抗各部分在一个宽频带的驱动电流范围内表现出一些特性，可以被用来区分不同的组织，并可被用于分析判断组织的生理病理状态。生物组织的电阻抗随着外加电信号频率的不同而表现出很大的变化，这种现象称之为电阻抗频谱，电阻抗频谱测量（impedance spectroscopy）由此兴起和发展。

1984年，Chaudhary等在3MHz～3GHz的频率范围下采用RX仪测量了乳腺组织和癌组织的电阻抗，结果显示：在100MHz以下恶性肿瘤组织的电导率σ和介电常数ε与正常组织有显着差异（二者都高于正常组织）；而在100MHz以上，差异是不显着的。1992年，Campbell等证明了这一点，他们在3.2GHz的频率下，采用谐振腔法测量了乳腺癌组织和乳腺良性病变组织的电阻抗。他们采用圆柱状的铜制谐振腔，选用TM010模式，工作频率3.2GHz，此时谐振腔中形成一个沿测量组织轴向位置的电场，而测量组织就相当于电场中的一个扰动，通过测量这一扰动，就可以计算出测量组织的电阻抗特征参数（电导率σ、介电常数ε）。实验数据显示，恶性肿瘤和良性肿瘤的电导率σ和介电常数ε在该频率下没有显着性差异，如果采用在体电阻抗成像方法将不能区分恶性肿瘤和良性肿瘤。同时他们的结果提示，乳腺组织电阻抗频谱测量的合适频率为100MHz以下。

1985年，Jossinet等在0.5kHz～1MHz频率范围内对乳腺组织的电阻抗频谱特性进行了测量，使用的仪器是Hewlett-Packard3575A.通过IEEE488将采集到的数据输入计算机。测量采用四电极法，电极使用直径为0.6mm的不锈钢针状电极。测量的乳腺癌组织和正常脂肪组织的结果显示：在1kHz时癌组织的电阻率为400Ω/cm，而正常脂肪组织的电阻率是2000Ω/cm，癌组织的电阻率明显低于脂肪组织。

1988年，Surowiec等测量并比较了乳腺癌中心区域组织、癌边缘组织和正常组织的电阻抗频谱特性，他们对测量组织的分组要早于Jossinet，但他们测量的组织中未包含良性病变组织。该小组使用的仪器是Hewlett-Packard3577，采用四电极法，与Jossinet小组不同的是他们采用铂电极，测量频率为20kHz-100MHz。结果表明癌组织的电导率σ和介电常数ε高于正常组织。另外，还将乳腺癌分为浸润性导管癌和浸润性小叶癌，并且指出了测量的癌样本是否存在转移癌，但是并没有说明这两种癌的电导率是否存在差异，转移癌的存在是否会影响测量组织的电导率。

1995年，Heinitz等测量了5kHz频率下乳腺癌组织和正常组织的电阻抗，并用三元件模型（Ri-Cm-Re）对测量数据进行拟合，从乳腺等效电路模型的角度证实了癌组织的电阻抗特性与正常组织存在差异。他们的结果是癌组织的Ri高于正常组织，而Cm低于正常组织。

1996年，Jossinet小组发现，仅测量乳腺癌组织和正常组织（即脂肪组织）还是不够的，因为乳腺的结构复杂，乳腺疾病种类繁多，所以更加细致的分类是必要的。他们测量了64位乳腺病患者，并把它们分成6组：乳腺组织、结缔组织、脂肪组织、乳腺病、纤维腺瘤和乳腺癌，其中前三组是正常组织，后三组是病变组织（其中前两组是良性病变），测量频率范围、使用的仪器和测量的方法均与1985年该小组的测量相同。结果显示：癌组织的电阻率低于皮下脂肪组织和结缔组织，高于纤维腺瘤；正常组织（乳腺组织）和良性病变组织（腺病和纤维腺瘤）的电阻率没有显着差异。

随着研究的深入，在组织的区分上更加多样，测量的结果也更加精确。实验研究表明，乳腺组织的电阻抗频谱特性对于临床区分乳腺癌非常有价值。

2.2 阻抗扫描成像（electrical impedance scanning，EIS）

EIS应用的基本原理是癌变组织与正常组织及良性肿瘤组织的电导（阻）率相比存在显着性差异，从而使得均匀分布在组织的外加电流或电压场产生畸变，通过对感兴趣的区域施加小的电激励，根据组织电场分布特性，测量相应的电流或电压，根据多点、多频测量的结果进行成像。将EIS技术应用于妇女乳腺病检查，为乳腺癌的检查提供了一种新型的无创、无射线的成像手段。健康的乳房中大量存在的脂肪组织可以被认为其电介质是均一的，而癌变组织被认为比正常组织有着较高的电导率，所以通过测量因电导率的差异造成的均匀电场电流扰动可以间接反映组织的阻抗特性。

1999年，以色列研制的T－Scan2000[14]系统获美国FDA的批准进入临床应用，这标志着EIS系统作为乳腺癌的辅助诊断手段的地位已被确立，尤其是在乳腺癌的早期检测与诊断方面较其他临床检测手段有明显优势。

电阻谱扫描（trans spectra/impedance scanning，T－Scan）的原理是通过测量乳腺组织中电阻、电容的变化，来诊断乳腺恶性肿块，成为乳腺癌诊断的一条新途径。

T－Scan成像系统外形上与B超相似，整套设备由显示器、探头、电极、处理器构成。检查时，患者手握电极，电极产生1～2.5V的交流电流人身体，探头放在乳腺皮肤上收集电导率（电阻的倒数）信号，并与置于腹部的参考电极作比较，从而形成了完整的电流回路。由于电流很小，最大只有5mA，整个过程不会产生不适。

在扫描乳腺时，首先将乳腺在前视图上平均分为3×3共9个区。探头首先覆在中央区（含有乳头）扫描，然后从外上区开始，从外至内，从上至下，分区逐个检查。探头由256个感受器构成，排列成16×16的矩阵。感受器全部使用时为高分辨率，使用64个感受器，即8×8时为标准分辨率。这些感受器上收集的电导率信号将转化为灰阶显示。电导率较高的信号定义为较亮的灰阶，反之电导率较低的为较暗的灰阶。这样每侧乳腺检查结果将显示为9个区的灰阶图像。T－Scan还采用推值算法，使图像更加平滑。操作者还可以自己调节成像参数，增加对比度使局部小的亮点显示更加清楚。在实时扫描时，往往只选择单一的频率，而保存图像时，T－Scan自动用快速扫描的方法，扫描所有频率范围（50～20000Hz，第二代T－Scan频率更高），并保存下来，便于阅片者选择某一更为清楚的频段图像来读片。如果没有发现任何异常，检查就结束了。如果发现异常，还需要点扫描，即将异常点置于探头的中央区，同时使用高分辨率进一步检查。

我国在EIS的方面的研究也取得成效，第四军医大学生物医学工程系也研究了与T－Scan功能类似的EIS样机[15]，该样机选用8×8电极阵列，面积为31mm×31 mm，恒压激励信号幅值范围为0.1～2.5 V，在5O～5000kHz提供165种激励频率。激励信号可以采用单一的频率，也可以按预先设定的频率顺序自动切换频率，获得多频测量数据。

该系统采用的方法是根据传统的阻抗形式Cole-Cole模型经验公式，推导出与电阻抗扫描测量结果匹配的导纳形式Cole-Cole公式，获得人体组织的导纳形式Cole-Cole轨迹图。应用最小二乘法对Cole-Cole模型的参数进行估计，应用各估计值得到拟合图。从一例人体乳腺EIS检查数据中，提取测量电极阵列中分别对应包块组织和正常组织的两个电极上所得的一组12个频率的多频复电导纳测量数据，分别以导纳形式的Cole-Cole模型的轨迹图显示在一个直角坐标系内。同时根据12组多频数据，分别计算最小二乘估计值，并显示为光滑的拟合圆弧。最后证实，人体乳腺EIS检查的实测多频复电导纳数据与最小二乘法得到的拟合圆弧吻合得很好，且覆盖了大部分有效的取值范围。其中没有重合的部分表示对应部位存在包块，而重合区域对应正常组织。X线钼靶片和触诊均确认该结果。

通过对人体的传统导纳形式Cole-Cole经验公式的推导，获得适应于电阻抗扫描的负电导纳测量数据的导纳形式Cole-Cole模型的实虚部轨迹公式及相应的负电导纳公式，对于一组多频测量数据，应用最小而乘原理，获得了模型各个参数的估计公式。对含有包块的人体乳腺检查数据，分别获得了对应乳腺包块和正常组织的轨迹图和参数分布图，两种方法都可以有效的区分不同的组织，因此多频电阻抗扫描对正确判断乳腺疾病具有重要的价值。

2.3 电阻抗断层成像技术（Electrical Impedance Tomography，EIT）

EIT的基本原理是通过配置于人体体表外周的电极阵列，外加一微小测量电流，提取信息，重构出截面电阻特性的图像。其成功的关键在于数据的获得和图像的重建，主要的关键技术包括：数据采集的驱动测量模式、成像的数据采集系统、图像重构算法。EIT是继形态、结构成像之后，于最近2O年才出现的新一代无损伤功能成像技术。它具有功能成像、无损伤性和实现医学图像监护三大突出优势。

EIT采用生物阻抗技术给出人体组织与器官的断层图像，所以也叫阻抗CT。采用X线获取人体断层图像的CT与采用聚集声束的超声成像技术等提供人体结构图像，都以已经确定发生的结构性变化为目标，而EIT却可以检测到组织与器官在尚未出现结构性改变之前（如肿瘤潜伏期）已经发生的组织特性或功能性变化，提供反映分子与细胞生物学变化的预报性或前瞻性信息，这是功能成像与结构成像的本质区别。

乳房为人体浅表组织，突出于胸部，形状规则，左右对称。乳腺肿瘤检测提取组织状态信息，对实时性要求不高，是EIT技术较为容易，也是较好的应用领域之一。英国、美国等在EIT乳腺检测系统方面有较好的研究工作。

英国德蒙福特（De Montfort）大学研究组的多频EIT乳腺检测系统MK2已用于初步人体成像试验，以收集与乳腺肿瘤相关的临床应用数据[19]。MK2的最大测量电极数为32，测量频率1kHz-5MHz，阻抗测量范围10-500Ω，数据采集精度优于1％ ，可在多个频率点对乳腺组织进行阻抗实部与虚部信息采集，给出组织阻抗及参数图像，可识别5mm大小的肿瘤。该研究组多年来一直致力于改进与提高EIT乳腺检测系统的分辨率和综合性能。其研究工作的目标是能识别2 mm的异常组织，从而检测到I级、甚至0级乳腺肿瘤。

美国新罕布什尔州达特茅斯（Dartmouth，NH）大学报告的EIT乳腺检测系统使用16电极，十个频率（10、20、40、50、70、125、225、525、750、950kHz）进行测量，给出电导率和介电常数图像。一幅图像的采集时间为2分钟，信噪比SNR为30dB。为保证成像结果的一致性和重复性，还特别设计了专用测量床。测量时，患者取俯卧位，乳房经一圆形测量孔自然下垂，测量孔下方有一个电极阵自动调节、适应装置，可对不同大小、形态的乳房快速、正确地放置EIT电极，使之位置准确，接触良好。该系统已对近百例自愿者和患者进行了乳房断层图像测量初步观察，显示了很好的稳定性和重复性。

与CT、超声等成像技术现在所达到的图像分辨率相比，目前EIT的结构像分辨率还有待继续提高，但是，就在EIT目前结构成像分辨率相对较低的情况下，其具有的功能成像优势也是CT、超声等成像技术无法与之比拟的。例如，设高分辨率CT可以发现1mm大小的肿瘤组织，而EIT能确定1Omm范围的组织性能变化。若以分辨率而论，CT的1mm结构像分辨率明显高于EIT的1Omm，但是EIT功能图像所发现的1Omm组织性能变化是在肿瘤形成之前，组织结构变化尚未发生，1mm甚至更高分辨率的CT也根本无法探知的肿瘤潜伏期组织性能特性或功能性变化。EIT给出的是预报性或前瞻性信息，其重要的临床意义是显而易见的，这正是世界各国众多生物医学工程研究人员和医学专家寄希望于EIT的原因。

3.结论

电阻抗频谱测量（impedance spectroscopy）、阻抗扫描成像（electrical impedance scanning，EIS）、电阻抗断层成像技术（Electrical Impedance Tomography，EIT）三种阻抗测量方法是应用于乳腺癌检测的常用方法。 电阻抗频谱测量关注的是生物组织的电阻抗随着外加电信号频率的不同而表现出的变化；EIS应用的原理是癌变组织与正常组织及良性肿瘤组织的电导（阻）率相比存在显着性差异，从而使得均匀分布在组织的外加电流或电压场产生畸变；EIT则通过配置于人体体表外周的电极阵列，外加一微小测量电流，提取信息，重构出截面电阻特性的图像。

随着测量技术的发展，生物组织电阻抗特性的测量会更加精确和迅速。虽然上述乳腺电阻抗测量还存在一定的偏差，但是已经证实乳腺正常组织和癌变组织的电阻抗特性存在显着差异，因此乳腺组织的电阻抗特性可以作为一种特征用于乳腺癌的检查和诊断中，随着研究的深入，电阻抗乳腺测量系统将趋于完善。乳腺电阻抗测量技术作为一种有潜力的乳腺癌检查与辅助诊断方式，势必在乳腺癌的早期临床检查与诊断中发挥其特有的作用。阻抗测量法具有无损伤、快速检测的特性，目前只是应用于术前检测，如果能在术中检测中得到充分的应用，可以减少手术的等待时间，减轻病人的心理和生理痛苦，为广大的乳腺病患者造福。

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