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mRNA改善CAR-T细胞疗法,安全性更高且成本更低,论文发在最新Science封面

发布人:深科技 时间:2022-01-08 来源:工程师 发布文章

随着辉瑞疫苗和莫德纳疫苗这两种 mRNA 新冠疫苗在控制全球疫情方面发挥出巨大作用,mRNA 技术也在全球引起了越来越多的关注。

而就在最近, 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine)的科学家们正是通过将 mRNA 技术与一种可以改造患者自身细胞的免疫疗法——CAR-T 疗法相结合, 发现了一种十分有前景的心脏病治疗的实验性疗法。

CAR-T 细胞疗法的全称是嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法,是一种针对癌症的精准靶向疗法。

目前 CAR-T 疗法的主要步骤是,先从患者身上分离出免疫 T 细胞,然后再利用基因工程技术,让 T 细胞能够识别致病的癌细胞,这样这些 T 细胞就有了靶向精准地攻击癌细胞的能力,这一过程还需要抽取患者的血液来对体外的 T 细胞进行修饰。

之后,再将这些 T 细胞重新输入病人的体内,让它们去发挥抗癌的功能。目前,CAR-T 疗法已经在血液系统恶性肿瘤的治疗中发挥了很大的作用。

宾夕法尼亚大学的研究团队设计了一种方法,可以在不需要将 T 细胞取出体外的情况下,利用 mRNA 在人体内就对 T 细胞进行修饰,并将其转化可以攻击心脏成纤维细胞的 CAR-T 细胞。

也就是说,利用 mRNA 的力量,将身体本身变成了一个可以选择性地重新编程 T 细胞的工厂,并使 T 细胞具备了可以识别和攻击那些心脏成纤维细胞的能力

这一研究成果,以论文形式发表在 Science 杂志上,论文题为《体内产生的 CAR T 细胞治疗心脏损伤》(CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury)。

这一研究成果将有助于许多种心脏病疗法的改善。事实上,心力衰竭的背后,通常都有这些成纤维细胞在作祟,这些成纤维细胞会导致一种使得心肌变硬、心脏功能受损的纤维材料长期、过量的生成,并进而导致心脏的损伤和炎症——也就是心脏纤维化。心脏纤维化会导致许多严重的疾病,包括心力衰竭、肝病和肾衰竭。

研究团队已经对患有心力衰竭的小鼠进行了结合了 mRNA 的 CAR-T 疗法的实验,而且发现重新编程的 T 细胞成功使得小鼠体内的心脏成纤维细胞减少,并使得心脏纤维化发生了显著的好转。

如果这项技术在未来的临床研究中被验证能够发挥作用,那将有可能使得这些疾病的治疗更加普遍且成本低,进而解决巨大的医疗负担。尤其是将可以不需要将 T 细胞从患者体内分离提取,就可以针对不同的疾病对 T 细胞进行相应的修饰。

此外,这一研究报道的共同作者之一、宾夕法尼亚大学细胞与分子生物学研究生组的黑格·阿加贾尼扬(Haig Aghajanian)博士表示,这一方法还大大提高了治疗的安全性。

之所以说结合了 mRNA 的疗法提高了安全性,主要是因为它解决了之前的治疗心脏纤维化的 CAR-T 疗法之后人体会缺少伤口愈合的必须成分这一问题,可以说,mRNA 帮助克服了 CAR-T 疗法研究中一个不小的挑战。

其实早在 2019 年,阿加贾尼扬和同事就已经发现,针对某些成纤维细胞表面表达的成纤维细胞激活蛋白(FAP)的 CAR-T 细胞,可以治疗小鼠的心脏纤维化,恢复小鼠的心脏功能。

但是之前的方法有一个不得不解决的问题,就是在那项研究中,T 细胞通过逆转录病毒载体与 CAR 编码基因在体外结合,可以使 CAR 基因长时间表达。而且有临床研究已经发现,某些患者体内的 CAR-T 

尽管对于癌症的治疗来说,T 细胞存在的时间越长越好,这意味着可以提供更为持久的治疗。但是这也会带来巨大的安全隐患:因为成纤维细胞的活化是正常伤口愈合过程的一部分,而如果 T 细胞持续长期存在,就会持续攻击成纤维细胞——即使是在患者受伤时。这样,一旦患者受伤,由于缺少成纤维细胞,很有可能伤口无法愈合。

正是为了解决这一安全隐患,研究团队才将视线投到了 mRNA,主要是为了实现更加可控的 CAR-T 疗法。为此,他们对 mRNA 进行了修改,让它可以对 CAR 进行编码来识别 FAP,并将 mRNA 封装在了脂质纳米颗粒中——这一过程也被用于将 mRNA 封装成为新冠疫苗过程中。

封装的 mRNA 分子一旦被注射到小鼠体内后,就会与 T 细胞结合,这样 T 细胞就被重新编程为了靶向 FAP 的 CAR-T 细胞。由于 mRNA 分子从本质上是不稳定的,因此对于 T 细胞的这种修饰只是暂时的。

研究人员通过实验发现,在注射 mRNA 两天后,可以观察到被修饰的 T 细胞,但是在大约一周之内,可以观察到的修饰过的 T 细胞的数量就下降到了无法检测到的水平。

也就是说,在接受这种疗法之后的短短一周之内,患者就重新恢复了伤口自愈的能力。

-End

支持:杨刚

参考:

1、Joel G. Rurik et al., CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science (2022) DOI: 10.1126/science.abm0594


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关键词: mRNA

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