打造战略科技力量，为大脑绘制地图：《中国经济大讲堂》“对话”骆清铭院士
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2021年国际权威期《Science》发布125个最前沿的科学问题，其中有22个问题与脑科学相关。人的大脑中有大约1,000亿个神经元，它们互相连接构成一个复杂的网络，指挥着我们的思维和行动，左右着我们的喜怒哀乐，怎样才能清晰的了解它的工作原理，甚至看到它的工作状态，这些问题都需要我们有一张清晰的大脑运行脑图谱，在这方面中国的科学家已经取得了原创性的研究成果。
如何为大脑绘制清晰的地图，给探索大脑奥秘指引方向，破解大脑之谜将会如何造福人类。《中国经济大讲堂》走进海南大学，特邀中国科学院院士骆清铭深度解读“打造战略科技力量”之《为大脑绘制地图》。
一
绘制脑连接图谱的科学史
1906年诺贝尔奖授予了两位神经科学家，叫做高尔基和卡哈尔。卡哈尔用高尔基发明的染色的方法，对脑片进行染色。染色之后，卡哈尔根据他想象的结果，把脑子里的神经元形态给绘画出来。一个多世纪以来，目前我们在大学里用的教材，关于神经元的认识，都还是卡哈尔那个时候画的。实际上一个多世纪以来，大家对脑子里头神经元的认识还是基于当时卡哈尔和高尔基的工作，因此他们的工作被称为现代神经科学的起点，标志着现代神经科学的诞生。
在卡哈尔之后，科学家们用卡哈尔切片的方式，试图从三维的角度来理解大脑大概是分成什么区域，德国解剖学家布罗德曼，曾经把大脑分成52个不同的区域。进入20世纪的后半叶，德国的于利希研究所，在此基础上又通过三维层面上把大脑分成120多个区域。美国在2009年也启动了人类脑连接组计划，基于核磁共振成像，在宏观的尺度上去分析大脑不同脑区的连接关系。以上研究虽然取得了很多令人兴奋的成果，但是总体来讲，人类对脑的认识还是非常粗浅。
1962年诺贝尔奖获得者，弗朗西斯·克里克曾在《Nature》上发表文章，说到没有人类大脑连接图谱，很难有希望理解我们的大脑是如何工作的。要理解弗朗西斯·克里克所说的脑连接图谱，需要我们更细致的去分析大脑中神经元和神经网络到底是一个什么样的分布，它是如何工作的？
二
绘制脑连接图谱的挑战
脑子里神经元到底长什么样？这里展示皮层的单个神经元，我们可以看到这些神经元的胞体是朝着各个方向很丰富的投射，可以把脑子里的神经元比喻成一棵树，有树冠（树突），它接收信号，还有很多树根（轴突），这个树根很长，它可以扩展到很多地方，它就会把信息传递到其他的地方。小鼠大脑中一个神经元的轴突长度有20厘米，而人脑里头的单个神经元的轴突长度可以达到差不多200米，因此从连接来讲这是一个非常复杂的一个过程。为揭开大脑奥秘，科学家们从未放弃给大脑绘制地图，但人脑的复杂程度超乎想象，要想清楚的分辨出单个神经元，并理清楚它们之间的连接方式是一项极其艰巨的工程，这相当于给一个拥有千亿棵树木的巨大森林，拍摄超精细的三维立体照片。既要能看全整个森林，又要能看见每一棵树，甚至还要能看清楚每一根树枝，每一片树叶。
过去的100多年当中，科学家在脑连接图谱方面做了很多的工作，从局部的到整个全脑，从二维的发展到三维，其中用到了光学成像切片的技术，也用了磁共振成像的技术，但是最终还是没有画出弗朗西斯·克里克想要的这种很精细连接图谱。人类现在的所有成像技术都还无法对全脑的神经连接进行测绘，一个多世纪以来绘制人脑地图的工作几乎毫无进展。
三
绘制脑连接图谱的关键技术问题
骆清铭院士团队开发的显微光学切片断层成像系统（MOST），可以非常精细的切削小鼠的大脑，同时自动拍摄识别出全脑的神经网络和血管数据，但是要想看清楚这些照片也不是一件容易的事情。第一个问题看的见的问题，也就是照片中如何获得自己感兴趣的信息，这需要我们对信息进行特异性的标记，让被观测的对象能够产生足够的对比度。
除了看得见之外，第二个问题是还要看得清楚。通常的标记以后，神经元的胞体和突起纤维的亮度会相差3~4个数量级，那么是对成像技术的挑战。只有突破了成像过程中的这些技术问题，我们才能够真正的通过那些显微照片，看得见看得清大脑的微观结构。
对鼠脑的冠状面的一个切片进行成像，要20×10个马赛克（像素块），就是200个马赛克才能够成像，那么如果是一个完整的人脑的一个切面，可能要52,000多个像素块，这就需要很多的工作，如果是要变成一个三维的一个脑子，假如说以一个成人脑的尺寸，就是14厘米乘9.3厘米乘16.7厘米，可能需要的像素块达86亿个，想在这么大的一个范围内看的全，分辨出每一个神经元、每一条毛细血管的要求就特别高。
当然除了看得见，看得清，看得全之外，我们还要能看得懂。也就是说有一堆数据在这，一堆图片在这，这是不够，我们还要对它进行分析，这里就涉及到计算的问题。1个鼠脑的数据量大概是8个TB（太字节）的数据量，而人脑可能到几十个PB（拍字节），那几十个PB是什么概念？如果用现在的光盘存储这些数据，那这些光盘垒起来的高度可能会超过珠穆朗玛峰，这么大的数据，要读取它，要分析它，最后还要把感兴趣的结果展示出来，这个对我们的计算机的技术提出了非常大的挑战。四
绘制脑连接图谱的应用范围
我们的团队大概2000年的时候就开始这方面的工作，做了差不多10年，我们就发展出第一代成像技术，叫做显微光学切片断层成像系统。通俗一点说就是一个相机，这个相机能够对脑子的三维结构进行成像，这是在国际上第一次实现可以分辨出每一个神经元的一个成像技术。 我们的团队在20多年的时间内攻克了一个又一个的难关。在今年3月份，《Nature Neuroscience》期刊以封面文章发表了一篇论文《小鼠前额叶单神经元投射图谱》（本公众号次条推文详细解读这项研究成果），这个工作是中科院脑科学与智能技术卓越研究中心，上海脑科学与类脑研究中心，神经科学国家重点实验室我们华中科技大学苏州脑空间信息研究院，武汉光电国家研究中心，大家一起合作做的一个工作。这个工作我们针对161只小鼠的全脑进行了成像，然后从中我们重构出了6000多个前额叶神经元它的轴突的形态，我们就可以看到这些神经元从哪来到，哪里去。它的形态是什么样子，我们对它进行了分析，分出了64个神经元的亚型。由于我们发展的一系列的技术，所以在国际上就引起了我们同行的一个重视。所以在国际上有很多著名的实验室都来跟我们合作。
如果我们对脑子里头这些脑地图清楚，那么对于我们去理解脑，和对脑疾病进行治疗也会有帮助。比方说像癫痫、帕金森等一些重大的脑疾病，被认为是脑子里某些特定的神经环路出了问题。如果知道了这些出来问题的环路连接，那我们有可能去阻断这些环路，或是修复这些环路，对于我们治疗疾病很有帮助，事实上现在临床医学上也在发展类似的技术。
另外一方面是类脑智能，也就是计算机怎么样像人一样的思考。事实上在计算机发展的早期，无论是图灵还是冯·诺依曼，他们在做这些东西的过程当中，就已经在思考这些问题。现在我们计算机里的二进制0和1，实际上也是对应神经原理的静息和兴奋两种状态。所以这也是为什么现在大家一直非常关注类脑智能，大家都很希望进一步通过对脑的认识，我们能够去设计一些脑的思维信息处理模式，用于我们发展新一代的类脑的计算机。
在美国脑计划里，其中有一个工作叫做BICCN，它的核心的任务就是对脑子里的神经元进行普查，到底有多少个神经元，然后对它进行分型，对于神经元到底分多少类？这神经元长得什么样？那么这些神经元从哪来到哪去，相互之间是什么联系，那么这是它很基础性的数据。这里头所有跟单神经元形态方面的工作，这些数据的获取都是在我的实验室完成的。
可能大家想问把这些形态搞清楚以后到底有什么用？那我想还是那句话，一方面对于我们疾病诊断治疗能够提供一些重要知识。另外一个方面了解这些神经元所组成的网络进行信息处理的机制，有助于我们未来去进一步优化人工智能类脑智能的一些算法。所以了解真实世界的真实大脑的网络的运算的模型，对于我们未来发展智能技术是具有非常重要的意义。其实无论是美国脑计划还是欧盟脑计划，这都是他们的重要目标之一。
五
绘制脑连接图谱的是势在必行的大科学工程
当然我们也深知要绘制一个真正高质量的脑地图，它是一个非常重大的科学工程，绘制大脑地图一直是科学家的梦想。悉尼·布伦纳因为绘制了线虫全部300个神经元的连接图谱拿了诺贝尔奖。在这之后大家又花了很多的时间做果蝇，果蝇大概有10万个神经元，目前来说对它的解析还不到一半。果蝇之后是斑马鱼，然后再到非人灵长类，总之大家一直是在想各种办法，科学家一直在不懈的去努力，想去绘制出这个神经的连接图谱。那么我个人认为绘制脑地图是一个势在必行的大科学工程。
那么理想的这个脑地图到底应该是什么样？我想是有这几个方面：第一个是应该在一个介观的分辨水平，这里的介观指能够分辨出每一根神经元，每一条毛细血管，这么一个分辨水平，从物理的尺度一般都是微米或亚微米的水平。第二个方面是要绘制这个脑地图必须是全景的，也就是说是在全脑的范围。第三个方面是不光是在全脑，不光是把它连接绘制出来，还要有精准的定位，也就是说它的位置在哪里？在哪些脑区。第四个方面就是要有特异性，就好说在这个地图里头，铁路在哪，公路在哪，这个水路在哪。当然更进一步的话，是把它的时间动力学特征能够拿出来。
事实上现在的很多研究表明，我们特定的脑功能，像视觉、运动、甚至意识等都会对应特定的脑网络。虽然我们经常说脑的连接和活动，它的时间、空间都是不断的演化的，能量和信息也是高度耦合的，对我们解析这些行为带来了很大的挑战。但是我们还是有理由相信，理解最基本的这些脑连接图谱，它所处的位置，它的作用，可以为最后实现保护脑和创造脑，就打下了非常好的基础。当然在这个过程当中，如果我们把组学的一些信息，比如转录组、蛋白组、代谢组，如果把这些信息加上去当然就更好，那么这就好比我知道这条路，那么这个这条路上到底跑的是小汽车，还是跑的是货车，还是跑的是火车，甚至是说我这些车里头运载的什么货物，如果说我们知道的这些当然更好。
总之来说对于绘制脑图谱这件事情它的意义是非常大的，那么我自己因为在这个基础上经过了多年的努力，我提出了一个新型的交叉学科，叫做脑空间信息学，所谓脑空间信息学是说去示踪、测量、分析、处理和呈现，具有明确空间定位信息的全脑三维时空信息数据，这是一个综合集成的一个科学。
借今天这个机会，我想呼吁我们全社会能够更加重视和支持原创性的基础研究，我也想呼吁大家更加重视新技术新方法的研究。当前美国、欧盟和我们中国都相继启动了脑科学研究计划，还有很多其他的一些发达国家和国际组织也充分认识到了脑科学研究的重要性，大家都在努力去争抢这个国际竞争的技术制高点。那么中国的科学家也完全有能力在脑科学与类脑研究，特别是脑地图的绘制方面，能够抢占这个技术的制高点。来源：脑机接口社区
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