工程菌：活体疗法中的新「黑马」，或将有力撬动炎症性疾病及肿瘤免疫治疗等领域的千亿美元市场 | 生辉分析

“人体并不是一座自给自足的世外小岛，它更像一个复杂的生态系统，一个庞大的社会，里边寄居着数以万亿计的细菌和其他微生物。”
中国科学院微生物研究所的专家表示，在一定程度上，细菌才是人体的 “主宰者”。
这些共生细菌 “军团” 所编码的基因高达 1000 万种，数量达人体自身基因数量 150 倍，广泛寄生于口腔、呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道、皮肤等部位，构成规模庞大且结构复杂的微生物群落，以精微又复杂的方式影响着人体的消化、免疫等水平。这些细菌当中，既有维持人体健康运转所必须的有益菌，也有具有致病性与传染性的有害菌。那么，是否可以驾驭这些无处不在的细菌，让其为人所用呢？

科学家利用基因工程的方法，通过对大肠杆菌、长双歧杆菌、乳酸乳球菌等细菌进行有目的的增加、删减或改变遗传物质，让外源基因得到高效表达的菌类细胞株系，获得了 “工程菌” 或者 “工程细胞株”，这些定制化工程菌被广泛应用于医****、食品、能源、化工和农业等领域，并凭借其更优异的性能帮助这些传统行业打破了诸多瓶颈。

在生物医****领域，工程菌应用起点最早可追溯至 19 世纪中叶，美国医生 William B. Coley 就发现化脓性链球菌让患者体内的肿瘤发生消退，基于这一发现，他很快研制出了用于治疗肿瘤的细菌制剂 “科利毒素”。自此，正式开启了学界对各种 “细菌疗法” 的研究热情，并试图不断拓展细菌治疗疾病的边界。但很长时间以来，由于操作细菌的技术手段有限，这些改造后的菌株的治病能力一直停留在较低的水平。
直到近年来，被称为 “第三次生物技术革命” 的合成生物学的迅速崛起，为医****领域的工程菌带来了全新的发展契机和生命力。
合成生物学从设计到构建、调试再到优化遵循工程学的循环模式，具备高度的模块化及标准化特征，以 “自上而下” 的全新理念，实现了对生物技术的全面革新。这意味着，科研人员可以利用这种技术更加便捷高效地改造各种细菌，让其失去传染致病性，同时导入目的基因，然后操控细菌抵达指定的目标位置后，感染靶细胞，释放治疗基因，从而实现炎症性疾病、免疫性疾病、代谢紊乱、肿瘤、帕金森症和酒精性脂肪肝等疾病的精准诊断与治疗。

这种经过合成生物学全新赋能的工程菌疗法还将能够在很大程度上克服传统****物治疗、化疗的三大明显缺陷：一是无肿瘤靶向性，即大量系统性给****后，肿瘤内部的****物浓度依然保持较低水平，不但疗效不显著，且存在成本高、副作用大等缺陷；二是随着时间累积，****物的代谢速度加快，****物浓度迅速下降；三是实体瘤内部的低氧微环境，会引起肿瘤干细胞对于各种疗法的抗性增加。
医****领域工程菌的可观的应用前景吸引了产学研各界力量竞相入局。近两年来，国内外科研团队及领军企业相继在该领域取得了很多突破性进展，部分代表性成果如下：
天津大学生命科学学院王汉杰教授，将纳米生物学、合成生物学、光遗传学三种技术交叉融合到一起，致力于设计光敏感工程菌，以提高定植效率，同时应用于肠道炎症、靶向肿瘤的预防与治疗等。
2021 年 9 月，他带领团队在 Cell Reports 上发表论文，他们结合基因工程和光遗传学的方法，为工程菌（E.coli Nissle 1917）的可控有效定植提供了新的解决方案。具体来说，团队采用凝胶微球包裹的稀土上转换材料，将近红外光在体内转换为蓝光，然后激活体内重组光响应细菌并分泌粘附蛋白，从而实现了工程菌的精确定植，该试验成功减轻了患有结肠炎小鼠的病症。这一研究成果将有效助力对肠道功能紊乱、脑 - 肠轴预防、延缓神经疾病等其他器官疾病的治疗效果。

2021 年 10 月，瑞士贝林佐纳肿瘤研究所一研究团队采用合成生物学技术和工程微生物疗法，开发了一种工程益生菌大肠杆菌 Nissle 1917 菌株，这种非致病性大肠杆菌可在肿瘤中生存和生长，同时可有效引导氨用于精氨酸的合成，从而在局部产生高浓度的精氨酸，进一步能够帮助调节肿瘤微环境代谢，提高免疫治疗效果。
与之类似的是，2021 年 10 月，瑞士提挈诺大学生物医学研究所的 Roger Geiger 研究团队在 Nature 上发表论文，他们利用合成生物学的方法开发出一种工程菌株，其能够在肿瘤中有效定植，同时能够持续将肿瘤的代谢废物氨转化为 L-arginine，成功提升了肿瘤微环境中的 L-arginine 水平，增强 PD-L1 抗体的免疫治疗效果。但何种肿瘤类型会对该工程菌株产生良好响应性还有待深入研究。

2021 年 9 月，清华大学生命科学学院陈国强课题组发表论文，通过在 EcN 中过表达 3HB 的方式，获得了一株重组菌 EcNL4，其可以在肠道定植，以食物为原料合成****物，****物直接在原位缓释，降低了****物的脱靶作用，使****物递送更加有效，其****效远比 EcN 和 3HB 单独作用时更强，在治疗肠炎时展现了 “1+1＞2” 的效果。
具体而言，与现有微生物****物相比，这种利用合成生物学方法设计的微生物****物可通过选择高定植性的底盘菌株，提高自身鲁棒性，过表达表面黏附物质，参与肠道关键生命活动等方式成为优势菌群。
5年内融资近2亿美元，中美融资频次相当

在学界积极推进工程菌相关研究的同时，国内外的合成生物学公司也开始在这一领域进行全面布局，一方面加快新****研发速度，开展临床实验（如下图所示），另一方面不断吸纳资金，扩大融资规模。
根据 CB Insights 数据，2016 年至 2021 年 11 月下旬，全球医****工程菌行业的融资总额近 1.8 亿美元，融资事件近 10 次。自 2016 年开始，每年针对工程菌行业的投资活动超过 90% 都集中于 C 轮及以内的投资，2021 年发生的投资均为种子轮或天使轮，这意味着业内对工程菌的关注度与认知度在不断提升，资本开始对拥有新技术的初创公司不断加码。

在过去 5 年中，医****工程菌领域的投融资事件主要集中在中国、美国和丹麦。其中，中国与美国的融资次数相当，均为 4 次，在全球融资事件总数中占比均为 44.4%；但融资规模最大的是美国，该国 2016 年至今的行业总融资规模超过 1.1 亿美元，比中国同期总融资金额高出 725.3%。

美国的合成学生物公司 Synlogic（Nasdaq：SYBX）一直是医****工程菌领域内最活跃的公司之一，2016 年至今，该公司进行的 2 次大规模融资活动累计筹集资金超过 0.8 亿美元。国内方面，融资较为活跃的分别是上海羽冠生物技术有限公司（Delonix Bioworks，以下简称 “羽冠生物”）、和度生物医****（上海）有限公司（CommBio Therapeutics，以下简称 “”）。羽冠生物于今年 10 月完成 1400 万美元的种子轮融资，由勃林格殷格翰风险基金（BIVF）和 IDG 资本共同领投，真格基金等机构跟投。

和度生物（CommBio Therapeutics）于 2019 年底和 2021 年 10 月相继完成天使轮与 Pre-A 轮融资，分别由幂方资本与鼎晖投资领投，具体金额未披露，主要用于加速公司创新****研发， 推动微生物细菌载体基因治疗研究进入临床前****物开发阶段。


CB Insights 数据显示，2016 年至今，全球医****工程菌行业的融资频次总体保持在较低水平，表现较活跃的投资机构为美国的风险投资 New Enterprise Associates 和 Atlas Venture。前者的大部分投资集中在信息技术、医疗保健和能源技术三大领域的早期阶段公司，对中国和印度等市场尤为关注；后者的投资领域更加垂直，始终专注于投资生物技术创新的早期风险投资公司。此外，现阶段世界 500 强中医疗卫生领域企业对工程菌技术的关注度还处于较低水平，在过去 5 年中，只有强生（Johnson & Johnson）等个别企业为工程菌赛道进行过注资。

目前，绝大多数工程菌尚处于研究阶段，只有少数获批进入临床实验阶段，但总体而言，国内的相关研究进展相对落后，而影响工程菌向临床应用快速转化的因素包括：

1. 安全性问题。这就需要大量的临床前试验与丰富的试验数据作为佐证，来推进后续的临床试验及投入市场使用；

   
   

2. 工程菌的效率存在 “三低” 问题。具体是指使用效率低、肠道定值效率低以及产物转化效率低等，这也是很多初创公司在前期临床试验阶段集中遭遇失败的主要原因之一，而核心的解决方案就是持续改进工程竣的性能；

   
   

3. 法规不健全，相关的审批流程不完善。尤其是国内，目前尚没有专门的指导性文件规范工程菌研发企业从临床研究到新****生产再到上市申请的一系列流程，这在一定程度上减缓了从科研成果到成熟产品的转化速度。

   
   

但随着合成生物学技术进一步发展成熟，工程菌领域相关的科研和资本力量也会不断壮大，因此，工程菌技术有望在未来凭借较好的生物相容性与精确的****物递送效率，成为极具潜力的新型活体疗法。该技术的具体发展前景如下：

1. 现阶段，已初步实现了针对单菌的定制改造，未来的工程菌研发将向多功能化方向发展，同时，需结合合成生态学，深化对菌群群落间相互作用的机制及功能的研究，以提升工程菌定制效率和性能；

2. 工程菌疗法发展成熟后将在降低医疗成本方面释放出更多潜力，这将有助于提高民众对于这一疗法的认知程度与接受程度；

   
   

3. 政府和相关机构将继续加大对工程菌行业的扶持力度，一方面通过国家自然科学基金等项目对工程菌的相关基础研究、关键技术开发和资源平台建设给予政策及资金方面的支持；另一方面，完善基因治疗****物的相关审批政策，规范从研发到上市的整体流程，提升基础研究向临床应用的转化效率；

   
   

4. 随着合成生物学体系内硬件、软件、平台的搭建趋向完善，未来 20-30 年，工程菌技术将与肠道微生物、免疫系统、神经系统等疗法一起共同成为风险投资等多种资本的关注焦点，而密集的资金涌入该赛道后将有力助推更多初创企业的崛起，使行业上下游产业链初见雏形。

生辉观点

1. 融资方面：医****领域的创新性工程菌技术将向资本市场释放持续吸引力，推动科研成果从实验室到临床的转化。

   
   

2. 技术方面：政策、资本、产业 “三驾马车” 齐驱，推动医****领域的工程菌相关技术不断发展成熟，加快弥合与发展较快的美国方面的差距；同时扩大该技术的适应病症，将应用触角不断向肿瘤、炎症性肠炎等疾病之外的疑难杂症。

   
   

3. 市场方面：工程菌技术将成为新的 “黑马”，撬动肿瘤免疫及炎症性肠病治疗等领域的千亿美元蓝海市场。根据相关机构研究数据，全球肿瘤免疫治疗市场的规模预计将于 2025 年达到 1082 亿美元，于 2030 年将达到 2298 亿美元；与此同时，中国炎症性肠病未来五年的****物治疗市场规模将持续增长，预计将于 2024 年突破百亿元人民币，年均复合增长率超过 5%。工程菌技术将在肿瘤免疫治疗中扮演重要的角色，以高达 25% 的增速快速形成产业规模。

   
   

4. 政策方面：政府将加大对工程菌相关研究的支持力度，同时，规范新****研发流程与临床实验监管力度，引导行业健康发展。

参考资料：[1] Zhaoting Li, Yixin Wang, Jun Liu., et al. Chemically and biologically engineered bacteria-based delivery systems for emerging diagnosis and advanced therapy, Advanced Materials, 2021.8[2] David T. Riglar, Pamela A. Silver, Study on supervision policy of cell therapy in the United States, European Union, Nature Reviews Microbiology, 2018[3] 中国科学院微生物研究生 官网：http://www.im.cas.cn/[4] 和度生物 官网：http://www.commbiotx.com/Product.aspx?cid=2613[5] 港****溶瘤生物制****有限公司 官网：https://www.yb1bio.com/[6] RAO Cong，YUN Xuan，YU Yi，DENG Zixin. Recent progress of synthetic biology applications in microbial pharmaceuticals research［J］. Synthetic Biology Journal，2020，1（1）：92-102[7] 李春 等，《合成生物学》，化学工业出版社，2019.10[8] 热心肠研究院：2021全球益生菌产学研发展动向白皮书[9] 广证恒生：【微生态****物专题报告】见“微”知著 — 微生态****物春芽初茁，正值布局良机[10] 跨越世纪的细菌疗法再掀浪潮，专家点评：合成生物学将助其进入新阶段（生辉：https://mp.weixin.qq.com/s/2_AR3BGh1q9XC1zm-oRe6Q）[11] Fernando P. Canale, Camilla Basso, Gaia Antonini, Metabolic modulation of tumours with engineered bacteria for immunotherapy, Nature, 2021[12] Meihui Cui, Tao Sun, Shubin Li, Huizhuo Pan, et al. NIR light responsive bacteria with live bio-glue coatings for precise colonization in the gut, Cell Reports, 2021[13] Xu Yan, Xin-Yi Liu, Dian Zhang, Yu-Dian Zhang, et al. Construction of a sustainable 3-hydroxybutyrate-producing probiotic Escherichia coli for treatment of colitis, Cellular & Molecular Immunology, 2021[14] Victoria Garrido, Carlos Piñero-Lambea, Irene Rodriguez-Arce, et al. Engineering a genome-reduced bacterium to eliminate Staphylococcus aureus biofilms in vivo, Molecular Systems Biology, 2021
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