瞄准「LYTAC2.0」？初创种子轮融资6000万美元，创始人称：靶向细胞外蛋白是蛋白降解领域下一个前沿

以分子胶和 PROTAC 为代表的靶向蛋白降解剂已经成为一种****物开发的新模式。不过，这类降解剂的主要以细胞内蛋白质为靶点。对于占总蛋白质数量近 40% 的细胞外蛋白或者膜蛋白，虽然已经有 LYTAC 疗法，但是新疗法的开发仍然备受期待。

近期，一家初创公司 Avilar Therapeutics （以下简称：Avilar）瞄准了胞外蛋白质降解，据悉，该公司也是全球第二家披露开发胞外降解剂的相关公司。

Avilar 由美国知名风投 RA Capital 孵化，并于近日带着 6000 万美元种子轮融资正式走出隐匿模式。该公司宣称开发了一种称之为 “ATAC” 的新型蛋白降解剂，ATAC 全称为 “ASGPR Targeting Chimeras”，意思是清除细胞外破损或者异常的蛋白质，顾名思义也就是专注于胞外蛋白质的降解。

通稿指出，本次种子轮系过去 18 个月所筹资金，将用于开发其 ATAC 降解剂平台，并基于该平台搭建 ATAC 疗法管线

ATAC 是一种双功能分子，一段与 ASGPR 结合，另一段与靶蛋白结合，开发思路与 LYTAC 相似。LYTAC 是一种双功能的分子，其一端与细胞表面跨膜受体 CI-M6PR 的基团结合，另一端与靶蛋白结合。CI-M6PR 在体内多种细胞中广泛表达，因此在特异性上具有局限性。根据官方介绍，ATAC 相当于站在巨人的肩膀（LYTAC）上进行了优化 —— 即 ATAC 能够把靶蛋白靶向到肝细胞溶酶体中降解，选择性可能会更佳。

公开资料显示，Lycia Therapeutics（Lycia）可能是胞外以及膜蛋白降解领域的第一家公司。其正在基于科学创始人斯坦福大学 Carolyn Bertozzi 教授发明了一种溶酶体靶向嵌合体 (lysosomal targeting chimera，LYTAC) 技术，开发可降解胞外和膜蛋白的蛋白降解剂。

ATAC 是什么？与 LYTAC 等胞外降解技术相比，有何优势？是否能够掀起蛋白降解领域下一波开发热潮？

“我们相信细胞外蛋白降解代表了蛋白降解的下一个前沿领域。Avilar 已经在小鼠试验和非人类灵长类动物研究中完成了 ATAC 介导的蛋白质降解的体内概念验证，期待 ATAC 能够成为一种降解与多种疾病发生发展相关蛋白的新型疗法。” Avilar 首席执行官兼总裁 Daniel Grau 对 ATAC 信心满满。

谈到 Avilar 的创办与发展，首先需要讲一下 RA Capital 在蛋白降解领域的布局。

这是一家成立近 20 年、专注于生命科学和****物开发的波士顿知名风投。其核心部门是 TechAtlas，确定并激发具有突破性的新想法，得到概念验证后，落地转化 “点子” 并孵化相关初创公司。

RA Capital 董事总经理兼 Avilar 董事会成员 Josh Resnick 博士透露，RA Capital 在蛋白降解技术领域投资和布局经验丰富。迄今为止，其已经投出了 Arvinas、C4 Therapeutics、Frontier Medicines 和 Vividion 等细胞内降解技术开发公司。

不过，人类蛋白质组大约有 20,000 种蛋白质，其中约有 40% 是细胞外蛋白或膜蛋白，包括生长因子、细胞因子和趋化因子等。因此，在胞内蛋白降解领域占得一席之位后，RA Capital 选择将视线转向胞外蛋白降解技术。

事实上，RA Capital 的转变也有迹可循。2019 年，在美国知名风投 Versant Ventures 的推动下，Lycia 带着 5000 万美元的启动资金正式 “出道”。所做的事情就是根据其科学创始人斯坦福大学 Carolyn Bertozzi 教授发明的 LYTAC 技术开发可降解细胞外和膜结合蛋白的新型疗法。

类似概念的落地转化也进一步佐证了 RA Capital 对细胞外蛋白降解可行性的验证。2019 年，RA Capital 开始探索细胞外蛋白降解的机会，2020 年初成型并孵化落地 Avilar，并提供了 6000 万美元资金支持。

“18 个月前，RA Capital 组建了一个团队，研究蛋白质降解技术是否可以解决细胞外蛋白质的问题，由 RA Capital 的风险合伙人。研究小组设想了利用肝细胞表面 ASGPR 受体的****物，并发现可以通过去唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR) 的天然机制降解细胞外蛋白。ASGPR 在肝细胞中表达，是肝细胞分解内源性蛋白质的关键中转站。”Daniel Grau 说，他于今年 5 月加入。

“我们在这个领域里面看到了非常大的机会，有很多潜在的疾病靶点。其中胞外蛋白质中约有 2,000 种是非膜靶点，其中数百种蛋白质已被充分验证为疾病靶标。”Daniel Grau 说

据透露，Avilar 已经建立了一个具有自主知识产权的技术平台，以此开发新型蛋白降解剂 ATACS（ASGPR Targeting Chimeras）。其中包括高亲和力的新型小分子 ASGPR 配体库，对配体进行模块化处理，然后建模预测和评估****物的****代动力学和****效学。这种模块化的设计和合成可以进一步扩展到更多细胞外蛋白质靶点中。

这种被设计成双功能分子结构，一端结合靶蛋白，一端连接去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的细胞表面受体，然后通过溶酶体 / 自噬系统降解细胞外受损蛋白质。

具体来说，ATAC 的一端会与致病的靶点结合，另一端与 ASGPR 受体结合，形成 ASGPR-ATAC - 靶蛋白复合物，然后复合物会被细胞膜内吞成为一个囊泡，并将复合物运送致肝细胞内溶酶体中降解。

这与 LYTAC 结构以及作用机制较为相似，不过也存在一定差异。LYTAC 基于 CI-M6PR 介导的溶酶体自噬途径发挥作用，CI-M6PR 几乎在所有细胞中表达；而 ATAC 中的 ASGPR 只在干细胞中表达。ASGPR 降解剂更具有特异性，理论上，由其介导的自噬均会在肝脏溶酶体中进行，以此降低在其他组织中降解蛋白产生的副作用。

此外，由于肝脏会过滤血液，这些****物可用于降解分泌在循环血液中的蛋白质（secreted circulating protein）和肝细胞表面的蛋白质。

Daniel Grau 称，适应症涵盖罕见病。肿瘤和其他常见病。不过，该公司并未披露靶点选择和管线细节。“空间很大，可能囊括数百种细胞外蛋白质，”Daniel Grau 说，“第一条管线至关重要，其将为验证公司的平台提供机制证明，收集蛋白质降解水平数据。”

此前，清华大学****学院研究员饶燏教授曾指出，LYTAC 分子量大，给****方式主要为注射给****，这是给****技术一个待突破的方向。

与 LYTAC 思路类似的 ATAC 是否也会面临难以口服给****问题，这也需要更多的临床数据证明。如果 ATAC 能够突破给****难题，其可能会比 LYTAC 具有一定的优势。

当下，以分子胶和 PROTAC 为代表的靶向蛋白降解剂是****物开发的一大热门方向。以 PROTAC 为例，自耶鲁大学的 Craig Crews 教授团队报道首个 PROTAC 以来，该领域得到快速发展，科学界和产业界已经相继开发出上千种 PROTAC 小分子化合物。目前，所涉及靶点包括 AR、ER、BTK、BRD9、Bcl-xl 、IRAK4 等靶点。

基础科研火热的同时，产业化的步伐也在加快。科研方面，今年 9 月，清华大学****学院饶燏团队首次提出了一种新型的双机制降解剂概念，实现了 PROTAC 和分子胶两种降解思路的融合。产业化方面，该领域进展最快的是蛋白降解明星公司 Arvinas，该公司针对 AR 和 ER 的管线均已进入临床 II 期阶段。今年 7 月，辉瑞与 Arvinas，再次签订一项价值 20.5 亿美元的大单。

Kymera 和 Nurix 均于 2020 年 3 月完成了超 1 亿美元的融资，Cedilla Therapeutics、Monte Rosa Therapeutics 等企业也曾获得融资，C4 Therapeutics 也已于 2020 年 10 月登陆纳斯达克。

与火热的胞内降解技术相比，细胞外降解技术（包括 LYTAC, AUTAC, ATTEC）的开发进展较慢，但是进展吸金能力也开始浮现。

2019 年，LYTAC 明星公司 Lycia Therapeutics 带着 5000 万美元走出隐匿模式，今年 8 月，与礼来签订 16 亿美元大单；2 周后，该公司斩获 Redmile Group、礼来等 7000 万美元 B 轮融资；今年 4 月，复旦大学鲁伯埙联合创办的 PAQ Therapeutics 完成了千万美元融资，该公司基于鲁伯埙实验室开发的自噬小体绑定化合物（ATTEC）开发小分子化合物。

“资本市场表现，也侧面表现出该领域内部健康发展，整个行业还是在良性发展。” 相关人士透露。

“近年来，胞外降解技术日新月异，从 LYTAC, AUTAC, ATTEC 再到 ATAC。技术不断迭代创新的同时，资本市场、****企对也在积极布局细胞外降解技术，挖掘蛋白降解技术更多的潜力。短期内，胞内蛋白降解技术可能还是会占主流；长期来看，胞外降解技术正在奋起直追，很有可能成为蛋白降解领域的下一个前沿方向，不过关键还是取决于适用范围、疗效、给****方式，需要更多的临床数据佐证。” 某蛋白降解技术研发科学家说。

参考资料：

https://endpts.com/an-ra-backed-startup-atacs-a-novel-challenge-looking-to-spur-protein-degradation-outside-the-cell/